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Grupo da Unifesp testa terapia gênica contra mucopolissacaridose

Pesquisadores do Departamento de Biofísica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) trabalham no desenvolvimento de uma terapia gênica contra a mucopolissacaridose tipo 1 (MPSI), doença genética que causa prejuízos cognitivos e lesões em diversos órgãos. A pesquisa é apoiada pela FAPESP e coordenada pelo professor Sang Won Han.

“O tratamento hoje disponível, a reposição enzimática, precisa ser mantido a vida toda, é caro e não reverte os danos cognitivos, apenas retarda sua progressão. Uma opção seria o transplante de medula óssea, mas é difícil encontrar doador compatível e precisa ser realizado nos primeiros anos de vida. Nós estamos buscando um método de cura por terapia gênica e já conseguimos melhora em experimentos com camundongos”, disse Han.

A doença, explicou o pesquisador, é causada por mutações em um único gene que codifica a enzima alpha-L-iduronidase (IDUA), que junto com outras proteínas participa do processo de degradação de um polissacarídeo conhecido como glicosaminoglicano (GAG).

“O GAG é um dos componentes da matriz extracelular e desempenha papéis importantes dentro e fora da célula, entre eles a transdução de sinais. Mas, como qualquer outra macromolécula, GAG precisa eventualmente ser reciclado. A deficiência da enzima IDUA resulta em falha desse processo e o polissacarídeo se acumula nas células, afetando funções celulares e podendo levar à morte celular”, explicou Han.

Sem tratamento, os órgãos começam a aumentar de volume e a ter seu funcionamento comprometido – baço e fígado costumam ser os mais afetados, mas também coração, cérebro, articulações e ossos.

A principal terapia atualmente disponível é a reposição da enzima IDUA, que necessita ser feita semanalmente por via intravenosa no hospital. O custo anual para o Sistema Único de Saúde (SUS) é de mais de US$ 100 mil por paciente.

Os cientistas não sabem ao certo se a enzima recombinante consegue atravessar a barreira hematoencefálica – um conjunto de células endoteliais que protege o sistema nervoso central. Mas o fato é que o tratamento atual de reposição não consegue reverter os danos cerebrais. Além disso, alguns pacientes sofrem com fortes efeitos colaterais, pois desenvolvem resposta imunológica contra a infusão da enzima.

O que os pesquisadores liderados por Han e também outros grupos internacionais tentam fazer é encontrar um meio de inserir no genoma dos portadores de MPSI uma cópia funcional do gene IDUA, para que as próprias células do paciente passem a produzir a molécula de maneira sustentada.

Direto ao ponto - Duas estratégias estão sendo testadas em experimentos com camundongos feitos na Unifesp. Os animais modelo tiveram o gene IDUA silenciado e, portanto, desenvolveram um quadro semelhante ao de portadores de MPSI.

Em uma das linhas, o grupo isolou e modificou células-tronco mesenquimais da medula óssea de camundongos usando um vírus como vetor. Posteriormente, injetou o material no cérebro dos roedores.

“Nós retiramos o genoma viral e colocamos no lugar uma cópia do gene IDUA humano. Quando a célula é infectada por esse vírus modificado, o gene de interesse se integra em seu genoma e ela passa a produzir a enzima”, explicou Han.

A célula-tronco mesenquimal é um tipo peculiar de célula-tronco que costuma migrar para locais do corpo onde há inflamação, como é o caso dos tecidos que sofrem com o acúmulo de GAG. Embora não tenha a capacidade de se diferenciar em todos os tecidos do corpo, como faz a célula-tronco embrionária, é considerada interessante do ponto de vista terapêutico por ter propriedades anti-inflamatórias, antiapoptóticas (evitam a morte celular) e imunomoduladoras. Além disso, como todas as células-tronco, têm a capacidade de se autorrenovar.

As células modificadas foram injetadas no ventrículo esquerdo do cérebro dos roedores e, após dois meses, o desempenho cognitivo dos animais foi avaliado por meio de testes comportamentais.

“Observamos uma melhora significativa nas funções cognitivas em testes que avaliam a capacidade exploratória dos roedores. Nós acreditamos que qualquer tratamento para o cérebro tenha de ser feito de forma separada”, disse Han.

Análises do tecido cerebral revelaram que o tratamento promoveu uma redução significativa no nível de GAG em comparação ao grupo controle. No entanto, a produção da enzima IDUA não foi significativa nas amostras após o período de dois meses em que os animais foram observados.

“Restou uma quantidade pequena das células mesenquimais modificadas no tecido após esse período, mas foi possível observar que elas de fato migraram para o outro lado do cérebro, promovendo uma melhora generalizada”, disse Han.

Os resultados obtidos durante o doutoramento de Flávia Helena da Silva, sob a orientação de Han e da professora Nance Nardi, da Universidade Luterana do Brasil, foram divulgados em artigo na revista Genetic Vacines and Therapy.

Fonte: Fapesp

Comentário CCB:

As junção da terapia celular com a terapia genica, será de grande valia para doenças genéticas.